金钢教授：双特异性免疫新药KN046为晚期胰腺癌治疗带来新希望

来源：肿瘤资讯

胰腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，2015年至2020年间，中国胰腺癌新发病例增加31.6%，死亡病例增加43.5%，死亡率与发病率持平，5年生存率仅3%~5%，胰腺癌已成为威胁中国人口健康的重大问题。晚期胰腺癌的治疗仍以化疗为主，但疗效相当有限，患者生存率很低，亟需新药新方案改善临床治疗困境。2021年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国人民解放军海军军医大学附属长海医院金钢教授团队的一项研究以新型免疫检查点抑制剂KN046联合化疗用于晚期胰腺癌，取得了振奋人心的结果，为胰腺癌治疗带来了新的希望，该研究入选年会壁报交流。【肿瘤资讯】特别邀请金钢教授，就该研究的结果进行深度解读。

胰腺癌治疗困难重重，新药新方案研发迫在眉睫

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，在实体肿瘤中致死率始终居前。胰腺癌早诊率低，异质性高，生物学行为差，治疗上面临巨大的困难和阻力。针对晚期胰腺癌的可用药物非常有限，国内外指南推荐的标准一线治疗方案，FOLFIRINOX（5-FU，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂）和AG方案（白蛋白紫杉醇，吉西他滨）都未达到令人满意的治疗效果。针对某些驱动基因的靶向治疗，在胰腺癌的应用前景还非常遥远。而在其他瘤种中获得较好治疗效果的PD-1和PD-L1单抗免疫治疗，在胰腺癌的有效率也非常低。

晚期胰腺癌亟需更好的治疗选择， 我们看到在很多其他瘤种中，化疗联合免疫治疗已经曙光初现。从机制上来看，胰腺癌是一种冷肿瘤，肿瘤微环境呈免疫抑制的不平衡状态，研究发现AG方案可以从多个方面发挥免疫调节效应，化疗联合免疫治疗应该是有协同作用，因此我们也希望这样的治疗策略能够成功应用于晚期胰腺癌。

我们这个临床研究中应用的免疫药物是KN046，这是一个PD-L1/ CTLA-4双特异性抗体，同时靶向于PD-1/PD-L1和CTLA-4两个免疫检查点，恢复T细胞的抗肿瘤免疫反应。而AG方案是胰腺癌的标准一线治疗，我们采用了KN046联合AG这样一个方案，希望在晚期不可切除或伴有远处转移的晚期胰腺癌患者中取得一定的效果。从我们目前的研究结果来看，该联合治疗方案确实显示出优秀的治疗潜力。

KN046联合AG疗效翻倍，研究结果令人振奋

我们这项研究的主要入组标准为：经细胞学或者组织学证实是胰腺导管腺癌（PDAC），伴有远处转移或者是局部晚期不可切除，ECOG PS评分0~1分，既往未接受过针对局部晚期不可切除或转移性疾病的系统性治疗。

治疗方案是KN046联合AG治疗4到6个周期，然后应用KN046维持治疗。研究的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）及安全性。

截至2021年1月15日，共入组17例患者，9例患者ECOG PS 1分，7例患者基线时存在肝转移。KN046中位暴露时间为9.5周。其中，9例患者接受至少一次肿瘤评估，进入疗效分析数据集，17例患者进入安全分析数据集。部分缓解（PR）为55.6%（5/9），疾病稳定（SD）为33.3%（3/9）， ORR为55.6%，DCR为88.9%。安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为64.7%，3级及以上占29.4%。最常见的发生率≥10%的TRAE包括转氨酶升高、恶心、皮疹、腹泻、高磷血症、发热和呕吐，绝大多数为1~2级。从客观角度来讲，KN046联合AG一线治疗不可切除局部晚期或转移性PDAC是安全有效的。

以实例展示，KN046为许多患者带来治疗希望

在研究的实施过程中，我们确实感受到了KN046为很多患者带来的治疗希望。其中有两个病例令我印象深刻，一例是30多岁的胰腺癌患者，伴有孤立性的肝转移，局部不可切除，经过KN046联合AG方案治疗后，肿瘤大幅缩小，肝转移病灶完全消失，局部肿瘤的退缩也比较好，因此我们在治疗6个周期以后为该患者做了根治性的切除，术中发现病理反应相对较好，TRG（肿瘤退缩分级）是二级，而且所有的淋巴结均为阴性。术后，到目前为止一共进行了6个月的KN046维持治疗，疾病一直是无复发状态。另外一例是60多岁的局部晚期患者，经过AG联合KN046治疗6个周期，肿瘤已经完全退缩，经过MDT讨论，给予KN046维持治疗，到目前为止状态也是非常好。

双免新药，KN046未来应用大有前景

众所周知，MPCT Ⅲ期临床试验中AG方案的ORR仅为23%，而在我们的研究中，KN046联合AG方案获得的ORR较AG方案提高1倍以上，结果相当令人振奋，同时也积累了我们对于该方案治疗晚期胰腺癌的信心。KN046是由康宁杰瑞自主研发的新型双特异性免疫药物，代表了我们中国人的智慧，对于该药的未来研究和应用，我们抱有很多期待。首先，希望能够继续扩大样本量，在更大规模的研究中验证该方案对于局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的疗效；其次，我们也希望能够把这样一个很好的免疫治疗药物向前推进，探索其在胰腺癌的新辅助降期、转化治疗，及根治性切除以后的辅助治疗中的应用，我认为这个药物未来都是大有可为的。

我们的研究尚在进行中，未来会主要公布两个数据：一个是更新KN046联合AG方案的疗效和安全性，包含更多患者的可评估结果，包括生存数据，期待该方案有更靓丽的表现；另一方面，我们也会公布KN046单药用于二线或三线治疗失败的患者的数据，结果同样值得期待。

专家简介

海军军医大学长海医院

上海市胰腺疾病研究所副所长

中华医学会外科学分会全国委员

中国医师协会胰腺病委员会总干事兼胰腺癌分会主任委员

中国研究型医院学会胰腺病委员会副主任委员

上海医学会普外专委会副主任委员

上海医师协会肿瘤分会副会长

全军肝胆外科委员会秘书长

中国外科年鉴副主编兼胰脾外科卷主编

责任编辑：Linda