先说两件事：
❤️1. 我现在的知识体系不能像各种生物医药类大佬对时效性新闻资讯做一些评述性话语，所以只能尽可能的陈述和堆积各种证据。
💕2. 估计以后的生信这部分内容我就在生信菜鸟团那边写了，再转载过来。前几天已经从上一批小编中退休（因为总有人因为毕业因为工作忙因为各种原因不能保持持续更新），到如今新的一批人中的月更作者（因为被嫌弃周更更不上🙂更不上自己的公众号倒是没啥影响，不能及时更新人家的公众号那就尴尬了）；还没想好怎么形成一个系统的极具个人特色的专题，免疫治疗前后的免疫微环境文献阅读和相关单细胞数据集复现怎么样？虽说操作起来有点复杂，如果只是简单的复现那跑流程就完事，但意义不在此（大家有什么好的建议可以私信我..）
👌看来除了工作外，还有知识积累和课外拓展，咦真是有的忙了（不知道为什么，我总是相信，所有的东西存在即合理，现在所学到的每一点终会在某个阶段某个点回馈给你）。工作也是渐入重要的内容了，事情也会变得繁琐而精细。fighting❗❗❗文章信息
英文标题：
Phase I trial of KN046, a novel bispecific antibody targeting PD-L1 and CTLA-4 in patients with advanced solid tumors
期刊：J Immunother Cancer. 2023 Jun;11(6):e006654.
影响因子：2区12.469
DOI:10.1136/jitc-2022-006654
研究领域：实体瘤；免疫治疗；NCT03733951💕上一篇卡瑞利珠非随机的研究者发起的实验都发了1区影响因子三十多，这个也是同样的I期临床，发了2区，乍这么一看，疗效应该一般？不过有可能是由于前些天看到KN046失败了的消息先入为主了（2023年5月19日，康宁杰瑞发布公告，KN046联合含铂化疗治疗晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验，中期分析OS未达到统计学差异）。
文献概述
背景：KN046是PD-L1和CTLA-4的新型双特异性抗体。这项多中心I期试验主要是KN046在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和疗效。注：KN046的野生型IgG1 Fc部分保留了完整的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。方法：
纳入标准治疗失败的患者。KN046在剂量递增阶段按1、3、5 mg/kg每2周(Q2W)、5 mg/kg每3周(Q3W)和300 mg Q3W(基于改进的毒性概率区间法)给药；扩展期使用推荐剂量。主要目标是最大耐受剂量(MTD)和推荐Ⅱ期剂量(RP2D)的升级和扩展的初步疗效。次要目标包括KN046的PK、药效学、安全性和耐受性。还探索了基于PD-L1表达、多重免疫荧光(mIF)染色和RNAseq-derived nCounter platform。
结果：共纳入100例符合条件的患者，其中鼻咽癌(NPC)患者59例，EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者36例，以及其他晚期实体瘤患者。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)是皮疹(33.0%)、瘙痒(31.0%)和疲劳(20.0%)。剂量递增期未发生剂量限制性毒性，未达到MTD。根据药代动力学-药效学模型、初步暴露-反应分析和总体安全性分析，确定RP2D为5 mg/kg Q2W。88名疗效可评估者中，客观缓解率(ORR)为12.5%，中位缓解持续时间为16.6个月。在NPC亚组中，ORR为15.4%，中位总生存期(OS)为24.7个月。在EGFR突变的NSCLC亚组中，ORR为6.3%。mlF分析结果显示，CD8高表达患者的中位生存期更长(27.1个月vs 9.2个月，p=0.02)
；CD8和PD-L1高表达患者预后较好。
结论：KN046具有良好的耐受性在晚期实体瘤，特别是鼻咽癌患者中有很好的抗肿瘤疗效。CD8和PD-L1的联合表达提高了对KN046反应的预测。文献内容
1.入组患者及基线期特征
2018年11月至2020年4月，共纳入100例患者，其中鼻咽癌(NPC) 59例，EGFR突变的NSCLC 36例，胃癌2例，小细胞肺癌(SCLC) 1例，黑色素瘤1例，外耳道癌1例。有24名(40.7%)NPC参与者和9名(25%)NSCLC参与者先前免疫治疗失败
。数据截止日期为2021年8月31日。中位随访时间为22.6个月(19.9-25.3个月)。
2.抗肿瘤活性
88名参与者可评估治疗反应，其中11名达到PR，ORR为12.5%。
中位随访23.2个月个月，中位DOR为16.6 个月，中位PFS为1.7 个月，中位OS为16.6 个月。
Efficacy based on prior immunotherapy history.
在NPC亚组中，ORR为15.4%；中位DOR为8.31个月， 1年DOR率为46.9%。中位PFS为1.5个月，中位OS为24.7个月，1年OS率为66.1%。在NSCLC亚组中，所有患者都有EGFR突变。ORR为6.3%，DOR中位数为17.3个月， 1年DOR率为100.0%。中位PFS为2.5个月；中位生存期为7.8个月， 1年生存期为41.7%。
靶病灶大小与基线的最佳变化量；20% 和 -30% 处的虚线表示确定 PD 和 PR 的边界。
靶病灶与基线的纵向变化。
3.Biomarker分析
93例PD-L1表达的患者(鼻咽癌患者n=57；非小细胞肺癌n = 32；SCLC n = 1；胃癌n=2；黑色素瘤n=1)。
其中81名受试者可进行疗效评价；PD-L1- 15例(<1%肿瘤细胞呈PD-L1+染色)，PD-L1+ 66例。ORR分别为0%和13.6%。PD-L1+患者中位PFS(mPFS 2.5个月)比PD-L1-(mPFS 1.3个月，p = 0.0098)延长。
PD-L1+患者的中位OS(19.9个月)比PD-L1-患者(5.4个月，p=0.014)延长。
25例PD-L1检测患者进行mIF染色(NPC, n=13；NSCLC, n=12)，并分析免疫相关生物标志物的相对表达。
单因素Cox回归分析发现CD8表达与更好的OS相关。未观察到OS与其他免疫相关生物标志物之间存在显著关联。
CD8高表达组(中位数，n=12)患者的生存期更长，中位生存期为27.1个月，而低表达组为9.2个月(n=13, p=0.029)。CD8高表达和低表达患者的ORR分别为8.3%和7.7%；PD-L1+和CD8高表达的患者(n=10)与其他患者相比有更好的OS (27.1 vs 9.2个月，p=0.027)。-那这样看，CD8高表达比PD-L1预测价值更好？甚至不需要联合生物标志物，单一的CD8就可以达到与“PD-L1+&CD8高表达”的效果，人群比例还大一点？有待进一步的研究
PD-L1与CD8表达无相关性(Spearman’s p=0.166)。使用nCounter PanCancer IO360 panel 对4例患者(25例mIF患者中)的样本进行 RNAseq-derived 分析(2例NPC和2例NSCLC，均接受过免疫治疗
)。与mIF结果一致，在超过24个月的OS患者中观察到更高的CD8 T细胞浸润。
1例PD-L1高表达而CD8低表达的患者生存期相对较差(患者号1101062，生存期=7.52个月)。
4.安全性
共有100名患者被纳入安全性分析。其中12例纳入DLT分析集。剂量递增期未发生DLT。83.0%(83/100)的受试者出现TRAEs，其中≥3级TRAEs 14例(14.0%)，严重TRAEs 9例(9.0%)。最常见的TRAEs是皮疹(33.0%)、瘙痒(31.0%)和疲劳(20.0%)。免疫相关不良事件(irAEs)和≥3级irAEs分别在47.0%和4.0%的参与者中观察到。irAEs的中位发病时间为2周。0 ~ 6周irAEs发生率为35.0%。在所有参与者中，14人(14.0%)有irAEs导致治疗暂停；7例(7.0%)发生irAEs导致治疗终止；1例(1.0%)发生TRAE导致死亡。300mg Q3W剂量组1例患者死于与KN046相关的未知原因。
5.药动学参数
共纳入62名受试者进行全身药代动力学分析。KN046分别以1mg /kg Q2W、3mg /kg Q2W、5mg /kg Q2W、5mg /kg Q3W和300mg Q3W给药后，不同剂量组(n=62)的半衰期(t1/2、111.0 ~ 137.4小时)、分布体积(4400.0 ~ 6138.8 mL)和清除率(27.4 ~ 34.65 mL/小时)均无显著变化。时间-浓度曲线下的最大浓度和面积以近似剂量正比的方式增加。
在popPK分析中，两室一阶消除结合比例和加性残余误差模型很好地描述了观察到的人体药代动力学数据。
总结
KN046是一种靶向PD-L1和CTLA-4的新型双特异性抗体。这是第一项报道的KN046研究，该研究显示≥3治疗相关不良事件发生率相对较低，并且在晚期实体瘤中具有良好的疗效，特别是对于鼻咽癌（NPC）患者。生物标志物分析表明，CD8表达高、PD-L1表达高的患者中位总生存期更长。
本研究为KN046在鼻咽癌患者中的进一步临床试验提供了证据，可能为双特异性抗体优势人群相关生物标志物的发现奠定基础。
番外
传统的基于DLT观察的RP2D测定通常不是PD-1/PD-L1抗体或双特异性抗体的最佳选择，因为DLT很少在第一个治疗周期发生。KEYNOTE-001试验中整合了临床PK和IL-2刺激数据，建立了一个模型来揭示单克隆抗体治疗中PK和PD之间的关系；本研究采用ex vivo IL-2 stimulation ratio，采用模拟药代动力学-药效学模型，间接测量肿瘤微环境中免疫反应的T细胞对靶点KN046的占用情况。这也是首次将基于IL-2的药代动力学-药效学模型用于双特异性抗体的分析。由于本研究未观察到DLT，基于总体安全性、耐受性和初步疗效考虑，结合药代动力学-药效学模型结果，推荐KN046的R2PD为5 mg/kg Q2W。同样，靶向转化生长因子β和PD-L1的双功能融合蛋白bintrafusp alfa的RP2D确定也是基于PK–PD、群体药代动力学模型和暴露反应。这种新型的药代动力学-药效学模型和RP2D测定方法可为今后基于模型的设计在双特异性抗体剂量选择中的应用提供参考。
