作者：徐嘉泽,胡智明,杨鸿国,江俊杰,许豪杰
文章来源：中华普通外科杂志, 2023, 38(1)
摘要
自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一种特殊类型的慢性胰腺炎，以胰腺弥漫性肿大及胰管不规则狭窄、淋巴细胞及浆细胞组织浸润、血清免疫球蛋白4（immunoglobulin G4，IgG4）水平升高、伴或不伴有胰外器官受累为特征。AIP起病隐匿，症状和体征缺乏特异性，容易与胰腺癌、胆管癌相混淆。目前临床医生对该疾病认识不足，缺乏相关诊疗经验，部分患者因误诊而接受了不必要的手术治疗。本文对AIP的诊治进展作一综述，以期提高临床医师对该疾病的认识。
根据发病机制及病理的不同，国际胰腺病学会发布的自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）诊断标准国际共识（International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis，ICDC）［1］，将其分为Ⅰ型AIP：淋巴细胞浆细胞性硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）和Ⅱ型AIP：特发性导管中心性胰腺炎（idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP），我国以LPSP居多。目前发病机制尚未明确，一般认为与遗传、免疫、环境等因素密不可分［2］。AIP的黄疸、腹痛、体重减轻等临床特征不典型，由于临床医生缺乏相关诊疗经验，误诊率高。本综述重点介绍Ⅰ型AIP的诊断及治疗进展。一、诊断
AIP为IgG4相关性疾病（immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD）的胰腺病变，临床体征缺乏特异性。主要表现为：梗阻性黄疸伴（或不伴）轻微腹痛，部分黄疸呈波动性，可伴有乏力、皮肤瘙痒、发热、恶心呕吐；胰腺组织破坏，可出现腹泻、消瘦、血糖升高等胰腺内、外分泌功能受损表现；可累及肝脏、胆道、涎腺、肺脏、肾脏等多个胰腺外器官组织，导致胆道狭窄、涎腺炎、肾小管间质性肾炎、间质性肺炎、腹膜后纤维化等。胰腺癌、胆管癌的临床特征及发病年龄与AIP有一定重合。AIP诊断标准包括影像学表现、血清学指标、组织病理学、胰腺外器官受累和诊断性激素治疗5个方面。
（一）影像学
影像学是诊断AIP的最重要方法。根据形态学的区别分为弥漫型、局灶型两种。CT和MRI是影像诊断的主要手段，典型影像学表现为胰腺实质正常羽毛状结构消失，沿胰腺长轴方向不同程度弥漫性肿胀，即“腊肠样”改变。MRI特征性表现为胰腺T1WI低密度信号、T2WI高密度信号，门静脉期及延迟期呈渐进性延迟强化，“腊肠样”改变方面优于CT，此特征罕见于普通的慢性胰腺炎及胰腺癌，一经出现，应高度怀疑AIP。
磁共振扩散加权成像（difusion weighted imaging，DWI）可从监测分子扩散运动的角度提供组织学的信息，AIP 病灶表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值明显低于正常胰腺组织和胰腺癌病灶，可作为鉴别要点。18F-FDG PET/CT相较于增强CT更能精确地显示AIP的病变范围，常表现为弥漫性不均匀的FDG摄取，且经过激素治疗后，FDG摄取量下降，明显区别于胰腺癌的局限性均匀的高代谢病灶。PET/CT另一优势是可以了解胰腺外组织的受累情况。刘莉等［3］对28例男性AIP患者行全身扫描，发现16例（57.1%）出现前列腺类“八”字形代谢异常增高灶的特征性表现。
（二）血清学指标
2001年Aithal等［4］首次阐明血清中IgG4对于AIP患者的诊断价值。2010年ICDC权威认定IgG4是诊断标准中唯一的血清学指标，其值大于正常值的2倍（>2 800 mg/L）被作为一级标准。美国风湿病协会/欧洲风湿病联盟则将血清IgG4标准定为高于正常上限5倍或以上［5］。有研究发现［6］，血清IgG4在5%的正常人及10%的胰腺癌患者中增高，提示IgG4只能作为诊断的参考，并不具有绝对特异性，CA19-9结合IgG4可提高AIP与胰腺癌鉴别诊断的准确率。
（三）组织细胞学
组织细胞学是诊断的金标准。ICDC制定了Ⅰ型AIP的组织细胞学一级诊断标准：（1）导管周围淋巴细胞浆细胞显著浸润、胰腺实质旋涡状或席纹状纤维化；（2）闭塞性淋巴浆细胞性静脉炎；（3）可见大量IgG4阳性浆细胞［（>10个/高倍镜视野）（HPF）］。胰腺癌及癌周组织也可有不同程度IgG4阳性浆细胞浸润，多呈斑片状分布，但不伴有闭塞性静脉炎或席纹状纤维化。因此多数病理学家认为仅靠细胞学（IgG4阳性浆细胞）不足以分辨AIP和胰腺癌，应联合组织结构综合判断［7］。
2020年日本AIP共识指南建议对怀疑胰腺癌或不能排除胰腺癌的AIP患者进行组织活检，主要方式为内镜超声引导下细针抽吸/活体组织检查术（EUS-FNA/FNB）。临床使用穿刺针主要为19、22、25G三种型号，以及新型20G FNB穿刺针。22G针作为现阶段主流针型，常因获得标本量过少，仅够支持细胞学诊断而缺乏组织学依据。Iwashita等［8］对44例确诊为AIP的患者行22G针穿刺，组织学诊断率仅为43%（19/44）。19G针较22G粗，穿刺中能获得更多病灶组织，但灵活度欠佳，且标本血污染几率更高。Song等［9］研究发现在胰腺实质病变中，19G与22G两组准确率无明显差异，但19G针对胰体尾病变准确率更高，技术成功率也更高。中国EUS-FNA/FNB应用指南［10］建议在穿刺针选择上，应综合考虑病变解剖学部位、病变类型及操作者经验。对于胰头及钩突部位实性病灶，25G穿刺针具有较高诊断率，而对于胰体尾部病灶，3种穿刺针之间差异无统计学意义。对于诊断困难患者，必要时可行腹腔镜下活检，充分暴露胰腺后活检枪多点多次取材，提高阳性诊断率。有报道称腹腔镜下引导下经皮穿刺活检的准确率高达93%［11］。
（四）胰腺外器官受累
多种胰腺外病变均与AIP关系密切，目前报道的有泪腺和唾液腺病变（14%~39%）、硬化性胆管炎（53%~96%）、甲状腺功能减低（22%~25%）、间质性肺炎（3.7%~13%），肺门、纵隔淋巴结肿大（12.8%~80.4%）、肾小管间质性肾炎（2.6%~17.4%）、腹膜后纤维化（8.1%~19.8%）等［1］。胰腺外累及是协助诊断AIP的重要依据，判断是否为AIP胰腺外病变主要基于：（1）与AIP的并发关系：既往大量病例提示胰腺外病变伴发AIP频率高，或与AIP发作时间重叠；（2）病理学结果：符合IgG4-RD的病理学改变；（3）激素治疗反应：对糖皮质激素治疗反应良好；（4）器官原发疾病：与原发的相应器官病变有所区别［12］。
（五）激素诊断性试验
对于不愿行有创检查或影像学检查有禁忌患者，可试行激素诊断性试验（泼尼松40mg/d），2周内通过对比治疗前后影像学表现，判断胰腺实质或胰腺外病变是否缓解。但此结果阳性仅能判断可能为AIP，部分胰腺癌或急性胰腺炎患者的影像学表现均可在治疗过程中得到改善。因此仅在所有诊断方式（尤其影像学及EUS-FNA/FNB）均提示胰腺癌阴性的情况下，才可谨慎使用激素诊断性试验。
二、治疗
国际胰腺病学协会《自身免疫性胰腺炎治疗专家共识》（简称IPA共识）将AIP的治疗指征分为有症状和无症状两类：（1）有症状者，出现胰腺受累（例如梗阻性黄疸、腹痛、腰背部疼痛）及胰外器官受累（例如胆管狭窄所致黄疸）；（2）无症状者，即可能发展为严重、不可逆性重要脏器损伤的亚临床AIP（持久性胰腺肿块、肝功能异常伴近端型IgG4相关性硬化性胆管炎）。
（一）激素疗法
激素是治疗AIP的一线药物，不仅可以协助诊断，还可有效缓解胰腺本身结构及功能异常，解除或缓解梗阻性黄疸。IPA共识建议除有激素使用禁忌症外，对于未经治疗的活动性AIP患者首选激素治疗，2020年日本专家共识［13］则强调对于节段或局灶型AIP，病理学检查阴性后才可行进一步激素治疗。临床常用初始诱导剂量为30~40 mg/d，但目前仍缺少大样本随机对照试验的支持。有学者认为较小的起始剂量（10~20 mg/d）有利于降低激素不良反应的发生概率［14］。现阶段对激素的减量方案也并未达成共识，Mayo医学中心推荐治疗缓解后早期停药，即激素起始剂量为40 mg /d（4周），之后每周减量5 mg，11周后停药。日本学者［13］建议症状缓解后每1~2周递减5 mg，维持3年至少5 mg/d剂量的长期用药策略。临床症状消失，影像学表现胰腺密度、形态正常，血清学IgG4恢复正常，胰腺外器官病变消失为停药指征。AIP高复发率为激素治疗后的特点之一，Shimizu等［15］研究显示AIP患者在首诊之后6个月、3年、5年的累积复发率分别为17.6%、70.1%和100%。目前高复发率的具体原因仍不明确，IPA共识将治疗前后血清IgG4水平、胰腺体征改变、胰腺外器官受累数目和近端型IgG4-硬化性胆管炎列为部分可预测因素。
（二）生物制剂和免疫调节剂
AIP病变组织伴有致密的淋巴细胞和浆细胞浸润。利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种针对CD20的单克隆抗体，可特异性结合CD20＋的B淋巴细胞，并诱导其凋亡［16］。对于激素治疗后复发、有激素使用禁忌症或耐受患者，RTX可能是一种有效的治疗。目前国内外尚无指南或共识明确其疗程及治疗剂量，Mayo研究提出的疗法为375 mg/m2，连用4周，之后2年2~3月/次，83%的患者（10/12）获得完全缓解，且2年内无复发病例［17］。Carruthers等［18］使用RTX的两剂量疗法（每次1 000 mg，间隔15 d，6个月后重复）治疗30例AIP患者，23例（77%）病情得到缓解，14例（47%）在6个月时完全缓解，12例（40%）1年内未复发。Nikolic等［19］报道66.7%（8/12）患者接受RTX两剂量疗法后得到完全缓解，17个月的中位随访期间无1例复发。
临床常见免疫调节剂有硫唑嘌呤、吗替麦考酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤是临床最常用的免疫调节剂。最近英国一项针对AIP患者的多中心研究显示［20］，28例接受硫唑嘌呤单一药物治疗的患者中，仅28%的患者（8/28）出现复发。Frulloni等［21］研究发现，70%的AIP患者服用硫唑嘌呤（2 mg/kg/d），可维持长期缓解，且与激素联合能更有效降低IgG4水平，更适合年轻患者。吗替麦考酚酸酯、环磷酰胺治疗AIP的报道均为个例。有研究发现［22］，对乙肝病毒潜伏感染的患者使用免疫抑制剂药物，包括免疫调节剂、激素、利妥昔单抗，病毒可能会重新激活。因此对于抗体或者核心抗体阳性但表面抗原阴性的患者，在应用免疫抑制剂期间应注意监测HBV-DNA水平。
（三）外科治疗
1.难治性AIP：对于部分难治性AIP，外科治疗存在价值。在药物治疗反应较差时，外科胰腺组织切除术或旁路手术（如胆肠吻合）可作为有效的治疗方式。伴随以下情况时，外科治疗成为首选［23］：（1）持续不缓解的严重梗阻性黄疸；（2）激素或免疫抑制剂治疗无效或反复发作，对激素有禁忌者；（3）患者拒绝接受激素或免疫抑制剂治疗；（4）高度怀疑恶性肿瘤。有文献报道，外科干预下AIP患者3年复发率约20%~28%。外科治疗方式依据治疗目的及病变部位选择不同，ERCP和胆道支架置入可作为梗阻性黄疸的有效缓解手段，对高度怀疑恶性者应行根治性手术。
2.AIP与胰腺癌：AIP与胰腺癌关系密切，有报道显示AIP和胰腺肿瘤的同步或相继发生率高达5%，表明即使活检明确诊断为AIP也不能排除伴发胰腺癌可能［24］。外科医生应对患者的病情变化保持警觉，定期复查CA19-9和影像学。Conti等［25］认为，在激素治疗后2~4周若影像学未见明显改善，AIP的诊断就应存疑，外科手术将成为首要治疗。楼文晖［26］提出术中可先行穿刺冰冻，如证实为AIP则行胆肠内引流解除黄疸；如病理报告不能排除肿瘤，则予胰体尾切除术或胰十二指肠切除术。
3.AIP伴发胰腺囊性病变：胰腺囊性疾病是一组异质性显著、组织形态学多样的囊性病变，包括胰腺假性囊肿和胰腺囊性肿瘤。胰腺假性囊肿是急性胰腺炎常见并发症，AIP合并胰腺囊性病变时大多表现为假性囊肿，位于胰腺体尾部。治疗上对激素反应良好，通过1~4周的治疗67%~78%病例都可缩小或消失［27］。Matsubayashi等［28］分析认为胰腺实质高度活跃的炎症和胰腺周围血管受累导致左侧门静脉高压是其形成机制，并将胰腺周围血管受累和胃肠道静脉曲张列为AIP患者形成胰腺囊肿的相关因素。治疗上暂时没有相关指南以供参照，大多数小尺寸的囊肿通过激素治疗后治愈或缩小。对激素治疗失败的难治性囊肿，手术切除、内镜超声引导下的囊肿引流、内镜下鼻胰管引流术均已被认为是可靠的选择。考虑到在患有胰腺癌的病例中没有观察到类固醇反应这一事实，对于激素治疗后囊肿缩小较少或没有缩小的病例，外科医生必须在鉴别诊断中考虑胰腺恶性肿瘤或肿瘤性囊肿可能。
三、小结
综上所述，AIP是一类由自身免疫介导的特殊类型的慢性胰腺炎，发生率较低，发病机制仍需进一步研究。影像学是诊断AIP的最常用方法，血清学IgG4可出现于部分正常人及肿瘤患者中，特异性相对较低，但是诊断AIP中唯一的血清学指标。组织病理学是诊断的金标准，有假阴性风险。寻找高敏感性、高特异性的AIP生物标志物，提高组织学诊断的准确性仍是未来的研究方向。AIP的治疗主要为激素治疗，对于激素不敏感或复发患者，免疫抑制剂和利妥昔单抗是有效的备选方案。外科手术为难治性AIP、合并其他胰腺病变及不能排除恶性肿瘤患者提供了新的治疗手段，但仍需更多研究证明其安全性和有效性。
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